二次無効の原因は？ その2（2/2）
以下の３点は、本来の二次無効（レミケードの効果が弱まっていく）の原因ではないが、二次無効と同様にレミケードが効かなくなる原因についてである。
4. 抗TNF-α製剤の腸管からの漏出
田中ほか(2016)*1では、広範な病変がある場合には腸管からのレミケードの漏出も考慮すべきとしている。
重症の潰瘍性大腸炎患者を対象とした研究として、レミケードへの臨床的反応と腸管から漏出したレミケード濃度に相関があった例（レミケードの効果が無い症例は腸管外で検出されるレミケード濃度が高かった）を引用し、
病変の憎悪によってレミケードが漏れ出ることで血中濃度低下が起こる可能性を指摘している。
5. 器質的病変
繰り返す炎症によって進行した腸管合併症などによる器質的障害（損傷によって不具合が生じている状態）に伴う効果の減弱であるならば、
内科的治療の強化ではなく外科的な治療が必要になると穂苅ほか（2016）*2には記載されている。
狭窄などの腸管合併症が進行することでも二次無効のような症状が発生しうる。
そういう場合にはレミケードの効果を増強しても改善は見込めないため、外科的な処置で症状の改善を図っていく。ということだ。
また、穂苅ほか（2016）は、器質的病変の可能性を調べるために画像検査による見極めが重要であるとも述べている。
6. TNF-α以外の炎症性物質
穂苅ほか（2016）では、TNF-αが関与しないクローン病が存在する可能性があると述べている。
"経過中に病態が変化し、TNF-α非依存性に活動性が上昇する可能性も指摘されている"とも述べているが未だ詳細は不明のようである。
安藤(2012)*3でもTNF-α以外のサイトカインへのシフトの可能性をわずかに記述しているが、これも先行研究などの具体的な記載は無い。
クローン病にはTNF-α以外にも、IL-12/23p40（ステラーラの標的とするサイトカイン）やIL-6、Th-17など多数のサイトカインが関与していることがわかっている（日比・久松 2013*4）。
未知なものも含めた、それらが亢進している可能性を指摘しているのだろうが、クローン病の病態には未解明な部分も多く、詳細が議論されていないこともある。今後の研究が待たれる。
・関節リウマチでの成果を見る場合の注意点
二次無効と直接関係ない内容であるが、以下は注意点である。
前稿や本稿では、関節リウマチについての結果を記述するときはくどいようでも、すべてその旨を書いている。
これはレミケードの作用機序という（素人目には）単純そうに見えることでも、病気により大きく異なることがあるからである。
例えば、遠藤ほか(2012)*5には次のような記述がある。
一方、クローン病と同様にinfliximabによる治療が行われている関節リウマチについてもFCGR遺伝子多型とinfliximabの治療効果についての相関解析が行われている．しかし，その結果は驚くべきことにクローン病に対する結果とは全く逆であった。
FCGR遺伝子多型がレミケード治療に与える影響が関節リウマチとクローン病で逆転していた（遺伝子の多型が、クローン病ではレミケードの阻害、関節リウマチでは促進に関与していたということ）ということなのだが、
遠藤ほか(2012)では、このことについて病気毎にレミケードの主な作用機序が異なるのではないかと推測をしている。
関節リウマチの治療には様々な生物学的製剤が使われており、レミケードによる治療実績も多い。
患者数も多いことからクローン病よりも多くの知見が集積されているが、上記のような相違がある可能性があるため、参考にするのは良いが短絡的に結果の導入をするのは危険である。
前の記事（その１）は↓
*1:田中信, 内山和彦, 髙木智久, 内藤裕二, 2016, 抗TNF-α抗体製剤の二次無効例への対処法. Intestine, 20, 145-152.
*2:穂苅量太, 好川謙一, 渡辺知佳子, 高本俊介, 東山正明, 三浦総一郎, 2016, 抗TNF-α抗体製剤におけるTherapeutic drug monitoring. Intestine, 20, 133-138.
*3:安藤朗, 2012, クローン病の個別化治療の確立を目指して. 日本消化器学会雑誌, 109, 355-363.
*4:日比紀文, 久松理一, 2013, 第110 回日本内科学会 講演会招請講演4. 炎症性腸疾患の病態解明と治療の進歩. 日本内科学会雑誌, 102, 2195-2213.
*5:遠藤克哉, 諸井林太郎, 高橋成一, 木内喜孝, 下瀬川徹, 2012, クローン病に対するインフリキシマブの治療成績と遺伝子多型との関連. 消化器内科, 54, 77-82.
