レミケードの二次無効への対策は？ その2（2/3）
前の記事「2. 既存の治療法との併用」の続き
2-2. 血球成分吸着除去療法との併用
血球成分除去（CAP; cytapheresis）とは血中から白血球や顆粒球などの免疫に関わる細胞を除去することでクローン病の症状を抑える方法で、
大腸病変を有する患者に有効とされており、寛解導入効果に対して一定の評価を得ている（日比 2016*1）。
副作用の少ない治療法（鈴木 2012*2）であるが、治療例が少なく一般化しているとは言いがたいのが弱点である。
田中ほか(2016)*3では、
二次無効に対してGMA（単球除去療法）が有効であった報告を列挙している。
そのうちには、レミケードと免疫調整薬の併用で対処できなかった二次無効に有効であった例や、レミケード、ヒュミラに対して二次無効の症状を示していたものがヒュミラ+GMA治療で再寛解導入した例など興味深いものもある。
しかし、多数例でのGMAの有効性を示す報告がないことから、田中ほか(2016)は現状ではクローン病に対するGMAの位置づけは明らかではないとしている。
鈴木(2010)*4はGCAP（顆粒球吸着除去療法）の効果について述べている。臨床実績が不十分であることから運用について検討が必要であるとしながらも、
「レミケードの二次無効症例にGCAP治療を併用したところ、症状が改善し、レミケードの投与を中止できた（GCAPは継続）」という成果を引用し、レミケードの二次無効対策やレミケードからの離脱を目的とした治療への有効性が期待されるとしている。
2-3. ステロイド
ステロイド依存からの脱却に効果的であると言われるレミケードであるが、逆にステロイドとの併用で効果を上げることもあるようだ。
この項目は田中ほか（2016）の対処法一覧に”短期的なステロイドの追加・増量”と載っているだけで特に説明はないので、
以下は完全に私見だが、
近年、選択されることも増えているトップダウン治療（5-ASA → ステロイド → …と弱い薬剤からの段階をおった治療ではなく、強力な薬剤（生物学的製剤）から治療を開始する治療方針）では治療の初期からレミケードを選択する場合が多いので、ステロイド依存に陥っておらず、いざというときにステロイドを使いやすいのではないか。
即効性のあるステロイドで炎症の抑制・腸管の再生を上乗せし、血中TNF-α濃度を抑え、中和反応によりレミケード濃度が急減するのを防ぎ、TNF-αの生成元へのアタックを間接的に促進する。というようなことではないかと考えている。
また、喉など症状の生じる部位によっては生物学的製剤よりもステロイド治療が効果的であったという報告（山野ほか 2015*5）もあり、発症部位などによってステロイド併用が有効なこともありそうだ。
2-4. レミケードと栄養療法
栄養療法、つまりエレンタールとの併用で高い寛解維持率を保持し続けたという報告が見られる。
久松(2017)*6や長沼ほか(2016)*7のなかでレミケードと経腸栄養療法の併用の効果についてほぼ同様の内容がまとめられている。
Sazukaほか(2012)*8、Hiraiほか(2013)*9、Kamataほか(2015)*10はどれも、レミケードとエレンタールの併用群がインフリキシマブ単剤群よりも効果減弱の出現率が有意に低かったという報告をしている。
そのうち、SazukaらとKamataらはエレンタールの摂取量と効果についても述べており、Sazukaらは600kcal/day（1日に2包）以上の摂取を行っている患者で、より寛解維持率が高い傾向であるとし、
Kamataらは900kcal/day（1日に3包）以上を摂取しているグループが二次無効が有意に出にくかったと述べている。
これらとは反対に、Yamamotoほか(2010)*11は新規にレミケード治療を開始する患者をエレンタールの併用の有無で分け、前向き(※)に比較したが、両群に違いは出なかったという結果を報告している。
しかし、Nguyenほか(2015)*12はYamamotoらの結果を含む4つの報告に対して統計的な再解析を行い、エレンタール併用群が非併用群と比較して寛解導入率、寛解維持率ともに有意に高かったと報告している。
平成30年度版の潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針*13でもエレンタールと生物学的製剤の併用についての内容が追記され、上記と同様の内容が2019年3月の改訂（pp. 28）でまとめられている。
また、広島大学医歯薬保健学研究科の消化管研究室のホームページ*14でも、レミケードとエレンタールの併用によって寛解維持効果があがるという自前のデータ（炎症性腸疾患のページの図8）を掲載している。
※前向き研究と後ろ向き研究
医療系の文書で時々見かける「前向き」「後ろ向き」の言葉は、他の分野では見られない言葉なので戸惑うかもしれない。
ここで言う「向き」は時間の方向を表している。
現在から見て「前向き=未来」か、「後ろ向き=過去」か、という意味である。同じ仮説の検証をする場合でも、過去の症例を解析する研究ならば「後ろ向き研究」、仮説に基づいて患者群を分けて新たに検証していった研究なら「前向き研究」となる。
過去のデータの解析では、データの選別などバイアスがかかりやすい部分があるので明確に分けて表記しているようである。
（参考：日本救急医学会HP 医学用語解説集*15、慶應義塾大学病院臨床研究推進センターHP*16、バイエル薬品HP*17）
続きは↓
*1:日比紀文, 2016, どのような症例に抗TNF-α抗体製剤を使うべきか？. Intestine, 20, 127-132.
*2:鈴木康夫, 2012, クローン病におけるGMA の可能性. 日本消化器学会雑誌, 109, 378-385.
*3:田中信, 内山和彦, 髙木智久, 内藤裕二, 2016, 抗TNF-α抗体製剤の二次無効例への対処法. Intestine, 20, 145-152.
*4:鈴木康夫, 2010, 特集主題II：クローン病の治療のアップデート II．Crohn 病におけるInfliximab・GCAP の位置づけと今後. 日本大腸肛門病学会雑誌, 63, 863-868.
*5:山野貴史, 平井郁仁, 坂田俊文, 松井敏幸, 中川尚志, 2015, 喉頭病変を来したCrohn病症例. 耳鼻, 61, 182-185.
*6:久松理一, 2017, 主題I：炎症性腸疾患診療の最前線: Ⅱ．Crohn 病内科的治療の最前線. 日本大腸肛門病学会雑誌, 70, 601-610.
*7:長沼文子, 折居史佳, 佐藤詩織, 石川華奈子, 内山絵里, 松井美由紀, 古川 滋,前本篤男, 蘆田知史, 2016, インフリキシマブ導入後の低体重クローン病患者における継続的栄養指導の効果. 日本静脈経腸栄養学会雑誌, 31, 1263-1269.
*8:Sazuka, S., Katsuno, T., Nakagawa, T., Saito, M., Saito, K., Matsumura, T., Arai, M., Sato, T., Yokosuka, O., 2012, Concomitant use of enteral nutrition therapy is associated with sustained response to infliximab in patients with Crohn’s disease. European Journal of Clinical Nutrition, 66, 1219-1223.
*9:Hirai, F., Ishihara, H., Yada, S., Esaki, M., Ohwan, T., Nozaki, R., Ashizuka, S., Inatsu, H., Ohi, H., Aoyagi, K., Mizuta, Y., Matsumoto, T., Matsui, T., 2013, Effectiveness of Concomitant Enteral Nutrition Therapy and Infliximab for Maintenance Treatment of Crohn’s Disease in Adults. Digestive Diseases and Sciences, 58, 1329-1334.
*10:Kamata, N., Oshitani, N., Watanabe, K., Watanabe, K., Hosomi, S., Noguchi, A., Yukawa, T., Yamagami, H., Shiba, M., Tanigawa, T., Watanabe, T., Tominaga, K., Fujiwara, Y., Arakawa, T., 2015, Efficacy of Concomitant Elemental Diet Therapy in Scheduled Infliximab Therapy in Patients with Crohn’s Disease to Prevent Loss of Response. Digestive Diseases and Sciences, 60, 1382-1388.
*11:Yamamoto, T., Nakahigashi, M., Umegae, S., Matsumoto, K., 2010, Enteral nutrition for the maintenance of remission in Crohn's disease: a systematic review. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22, 1-8.
*12:Nguyen, D. L., Palmer, L. B., Nguyen, E. T., McClave, S. A., Martindale, R. G., Bechtold, M. L., 2015, Specialized enteral nutrition therapy in Crohn’s disease patients on maintenance infliximab therapy: a meta-analysis. Therapeutic Advances in Gastoenterology, 8, 168-175.
*13:鈴木康夫, 平成30年度改訂版 潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針, 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（鈴木班）, 平成30年度分担研究報告書, 平成31年3月, pp. 41.
*14:広島大学大学 医歯薬保健学研究科消化器代謝内科学 消化管研究室, “炎症性腸疾患”, 消化管研究室, https://home.hiroshima-u.ac.jp/gitract/.
*15:日本救急医学会, “医学用語解説集 前向き研究”, 日本救急医学会ホームページ, https://www.jaam.jp/dictionary/dictionary/word/0704.html.
*16:慶應義塾大学病院臨床研究推進センター, “第6回：神山 圭介 教授”, 慶應義塾大学病院臨床研究推進センターHP, https://www.ctr.hosp.keio.ac.jp/patients/interview/kouyama_k_2.html.
*17:バイエル薬品, “今さら聞けない医学統計の基本 第1回「臨床研究の種類と特徴」”, BAYASPIRIN.jp,
https://www.bayaspirin.jp/ja/home/imasara/series_index/toukei/no1/commentary2/.
